Brivudin

Brivudin (Brivex®) ist ein Virostatikum, das vor kurzem in der Schweiz neu eingeführt worden ist. Das Medikament ist zur Behandlung des Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen.

Chemie/Pharmakologie

Brivudin (Bromvinyldeoxyuridin, BVDU) ist ein Derivat des Nukleosids Thymidin. Auch Aciclovir (Zovirax®) ist ein Nukleosid-Derivat, leitet sich aber von Guanosin ab. Diese Medikamente werden in der Zelle durch die Thymidinkinase zu Triphosphaten phosphoryliert. In dieser Form hemmen sie die DNA-Polymerase. Da die Aktivierung durch die virale Thymidinkinase viel schneller erfolgt als in den menschlichen Zellen, ergibt sich eine hohe Selektivität gegen empfindliche Viren. Die Hemmung der DNA-Polymerase hat zur Folge, dass keine virale DNA mehr gebildet und die Replikation so gestoppt wird. Brivudin ist gegen verschiedene Herpes-Viren aktiv; Varizella-Zoster-Viren sind besonders empfindlich.

Brivudin hat wie andere Virostatika ein genotoxisches Potential. In Tierversuchen fand sich bei längerer Anwendung hoher Brivudindosen insbesondere eine Schädigung der Leber und der Gallenblase.(1) Gemäss den Angaben im Arzneimittelkompendium der Schweiz liegt die höchste Exposition im Tierversuch,
die noch keine unerwünschte Wirkungen verursacht, im selben Bereich wie die Exposition bei der klinischen Anwendung beim Menschen.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Brivudin rasch resorbiert und erreicht nach etwa einer Stunde maximale Plasmakonzentrationen. Die Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 30%, anscheinend infolge präsystemischer Metabolisierung. Durch Abspaltung der Zuckerkomponente entsteht Bromvinyluracil (BVU), ein Metabolit ohne virostatische Aktivität. Brivudin hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 16 Stunden. Die Substanz wird vorwiegend in Form von Metaboliten (hauptsächlich Uracilessigsäure) zu etwa 65% mit dem Urin ausgeschieden. Nach Angaben des Herstellers sind die wesentlichen kinetischen Messgrössen von Brivudin («Area under the Curve», Plasmaspiegel, Halbwertszeit) bei Personen mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz vergleichbar mit denen von gesunden Personen.

Klinische Studien

Obwohl Brivudin in Deutschland seit vielen Jahren verwendet und sogar in den Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft als eines der Mittel der Wahl zur Behandlung der Gürtelrose empfohlen wird,(2) gibt es nur ganz wenige Publikationen von kontrollierten Studien.

In einer Doppelblindstudie wurden Brivudin (einmal täglich 125 mg) und Aciclovir (fünfmal täglich 800 mg) in der Behandlung des Herpes zoster miteinander verglichen. Die Gürtelrose durfte seit längstens 48 Stunden manifest sein (erste Bläschen) und die Effloreszenzen mussten in den 24 Stunden vor Studienbeginn noch zugenommen haben. 614 immunkompetente Personen erhielten für 7 Tage Brivudin, 613 erhielten Aciclovir. In erster Linie wurde geprüft, zu welchem Zeitpunkt letztmals ein Bläschen gebildet wurde und wie schnell die Bläschen abheilten. Zusätzlich wurden die Behandelten über Zoster-assoziierte Schmerzen und unerwünschte Symptome befragt. Brivudin ergab ein besseres Resultat: Die durchschnittliche Zeit vom Start der Medikamenteneinnahme bis zur letzten Bläschenbildung betrug unter Brivudin rund 14 Stunden und unter Aciclovir knapp 18 Stunden. Die Abheilung der Bläschen beeinflussten beide Substanzen etwa gleich stark. Auch in Bezug auf die Schmerzen schlossen beide Wirkstoffe etwa gleich gut ab.(3)

In einer «doppelblinden Befragung» wurden 608 Personen im Alter von mindestens 50 Jahren nachuntersucht, die vorher am erwähnten Doppelblindvergleich zwischen Brivudin und Aciclovir teilgenommen hatten. Die Befragung erfolgte im Zeitraum von 8 bis 17 Monaten nach der Akutstudie; die Fragenden und Befragten hatten keine Kenntnis von der Identität der verwendeten Arzneimittel. Chronische Schmerzen, die während oder nach der Behandlung auftraten, wurden von 33% der
mit Brivudin Behandelten und von 44% der mit Aciclovir Behandelten angegeben. (Eine eigentliche postherpetische Neuralgie wird sonst bei 5 bis 10% der älteren Leute beobachtet.(4)) Eine postherpetische Neuralgie dauerte nach Brivudin und Aciclovir ungefähr gleich lange, nämlich durchschnittlich etwa 170 Tage.(5)

Eine weitere Doppelblindstudie ist bisher nur als Abstract publiziert worden: 2027 immunkompetente Erwachsene mit einem akuten Herpes zoster, alle über 50 Jahre alt, erhielten während 7 Tagen entweder Famciclovir (Famvir®, dreimal täglich 250 mg) oder Brivudin (einmal täglich 125 mg). In dieser Studie wurde eine postherpetische Neuralgie definiert als zumindest moderate Schmerzen, die auch 3 Monate nach Abheilung des Ausschlages noch vorhanden waren. Dabei unterschieden sich Brivudin und Famciclovir kaum: nach 3 Monaten zeigten unter Brivudin 11,1% und unter Famciclovir 9,2% der Personen Schmerzen im Sinne einer postherpetischen Neuralgie.(6)

In kleinen Studien ist Brivudin auch bei immungeschwächten Personen geprüft worden, gilt jedoch heute bei dieser Personengruppe als zu wenig sicher.

Unerwünschte Wirkungen

Brivudin scheint nach bisherigem Wissen ähnliche unerwünschte Wirkungen wie z.B. Aciclovir zu verursachen; eigentliche Nierenkomplikationen wurden jedoch mit Brivudin nicht beobachtet. Am häufigsten kommt Brechreiz vor, andere Nebenwirkungen (Störungen der Blutbildung, Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautreaktionen) sind seltener. Verschiedene hepatische Enzyme sowie die Bilirubin- und Kreatinin-Werte können
unter Brivudin ansteigen.

Interaktionen

Der Hauptmetabolit von Brivudin, Bromvinyluracil (BVU), hemmt das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, das für den Uracil-Katabolismus wichtig ist. Wird Brivudin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder dem 5-FU-Derivat Capecitabin (Xeloda®) verabreicht, so steigen die Spiegel dieser Zytostatika stark an. Es kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen (insbesondere zur Knochenmarksdepression) kommen. Ein verwandtes Virostatikum, Sorivudin, das ebenfalls zur Bildung von BVU führt, hat so mindestens 20 Todesfälle verursacht.(7)

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Brivudin (Brivex®) ist als Tabletten zu 125 mg erhältlich und in der Schweiz kassenzulässig. Personen mit einem frühen Zosterstadium (nicht später als 72 Stunden nach dem Auftreten von Hautbläschen) kann für eine Woche täglich 1 Tablette verabreicht werden. Das Medikament ist nicht für eine längere Behandlung oder zur Behandlung immungeschwächter Personen zugelassen und ist bei Personen, die 5-Fluorouracil oder Capecitabin einnehmen, absolut kontraindiziert. Eine Brivudin- Behandlung darf frühestens 4 Wochen nach Abschluss einer Behandlung mit einem der beiden Zytostatika begonnen werden. Auch entzündliche Lebererkrankungen stellen eine Kontraindikation dar.

Das Medikament soll weder bei schwangeren oder stillenden Frauen noch bei Kindern angewandt werden. Die Behandlung während 1 Woche kostet knapp 180 Franken. Andere, ähnlich wirksame Zoster-Therapeutika kosten 300 Franken für 1 Woche.

Kommentar

Brivudin zeichnet sich durch einen einfachen Einnahmemodus (einmal täglich) und einen günstigen Preis aus. Es handelt sich aber um ein ungewöhnlich schlecht dokumentiertes Medikament. Tatsächlich findet man eine ausführliche, publizierte Dokumentation zu weniger als 1000 Personen, die mit Brivudin behandelt wurden. Dabei ist dieses Medikament in Deutschland (ursprünglich in der DDR) seit etwa 20 Jahren im Handel! (Dass Brivudin dort bis vor wenigen Jahren in einer viermal höheren Dosis empfohlen wurde, macht die Sache auch nicht besser.) Es mag sein, dass den Arzneimittelbehörden mehr Daten zur Verfügung stehen. Die veröffentlichten Resultate sind jedoch nicht genügend, als dass Brivudin empfohlen werden könnte. Vor den Gefahren einer versehentlichen gleichzeitigen Verabreichung von Brivudin mit Uracil-Zytostatika muss besonders eindringlich gewarnt werden.

Standpunkte und Meinungen

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Brivudin (2. Dezember 2003)
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pharma-kritik, 25/No. 13
PK85

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