Pegylierte Alpha-Interferone

Synopsis

Alpha-Interferone werden zur Behandlung chronischer viraler Hepatitiden und verschiedener hämatologischer und solider Malignome eingesetzt. Neu wurden zwei pegylierte Alpha-Interferone für die Behandlung der chronischen Hepatitis C registriert, nämlich Peginterferon alpha-2a (PEG-IFN a2a, Pegasys®) und Peginterferon alpha-2b (PEG-IFN a2b, PegIntron®).

Chemie/Wirkungsmechanismus

Pegylierte Interferone sind Derivate der gentechnologisch hergestellten humanen Interferone alpha-2a (IFN a2a, Roferon-A®) und alpha-2b (IFN a2b, Intron A®). Letztere unterscheiden sich in ihrer Struktur lediglich durch einzelne Aminosäuren. Durch Verbindung mit Polyethylenglykolen (PEG, Polymere aus Ethylenoxid-Einheiten), die als biologisch inert gelten, entstehen Moleküle mit grösserer Masse. Bei den beiden Alpha-Peginterferonen wurden unterschiedliche PEG-Einheiten gewählt. PEG-IFN a2a besitzt eine verzweigte und grössere PEG-Einheit (40'000 Dalton), PEG-IFN a2b eine unverzweigte, kleinere Einheit (12'000 Dalton).

Der Wirkungsmechanismus der Interferone auf zellulärer Ebene ist komplex und nur teilweise verstanden. Unter anderem führen sie zu einer Aktivierung der viralen Abwehr.

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den nicht-pegylierten Interferonen, die eine Eliminations-Halbwertszeit von 3 bis 8 Stunden haben und deshalb mehrmals wöchentlich injiziert werden müssen,(1) besitzen die Peginterferone einen Retardeffekt. Sie werden nach subkutaner Injektion verzögert resorbiert: bei PEG-IFN a2a werden maximale Plasmaspiegel nach 80 und bei PEG-IFN a2b nach 20 Stunden erreicht. Nicht-pegylierte Interferone werden sowohl renal als auch hepatisch eliminiert, pegylierte Interferone dagegen vorwiegend hepatisch. Sie sind bei therapeutischer Anwendung über mehrere Tage hinaus im Blut messbar; die terminale Halbwertszeit beträgt 77 Stunden bei PEG-IFN a2a, 40 Stunden bei PEG-IFN a2b. Gezeigt wurde ausserdem, dass sich während langdauernder Anwendung bei chronischer Hepatitis C die Elimination weiter verlangsamt und damit das Risiko für unerwünschte Wirkungen zunimmt.(lit)

Klinische Studien

Monotherapie der chronischen Hepatitis C

In einer Dosisfindungsstudie mit PEG-IFN a2a wurde eine dosisabhängige Hemmung der Virusreplikation dokumentiert. Die maximale Wirksamkeit wurde dabei mit einer wöchentlichen Injektion von 180 mg erreicht.(5)

In einer grösseren randomisierten Studie wurden 531 Personen mit einer histologisch gesicherten chronischen Hepatitis C mit PEG-IFN a2a oder IFN a2a behandelt. Alle hatten zuvor noch kein Interferon erhalten und hatten einen positiven HCV-RNA-Nachweis (mehr als 2000 Kopien/ml) und erhöhte Transaminasenwerte (ALT=GPT). IFN a2a wurde 3mal wöchentlich verabreicht (6 Mio IU für 12 Wochen, gefolgt von 3 Mio IU für 36 Wochen), PEG-IFN a2a einmal wöchentlich (180 mg für 48 Wochen). Eine bis 24 Wochen nach Therapieende anhaltende Hemmung der Virusreplikation wurde mit PEG-IFN a2a bei 39%, mit IFN a2a nur bei 19% erreicht.(6)

In einer ähnlichen Studie wurden knapp 300 Kranke mit einer chronischen Hepatitis C und Zeichen einer Leberzirrhose oder fibrosierender Brückenbildung in der Leberbiopsie untersucht. Personen mit einer dekompensierten Zirrhose oder mit hämatologischen Veränderungen (z.B. Thrombozyten unter 75'000 pro mm3) wurden ausgeschlossen. Behandelt wurde nach dem Zufall mit einmal wöchentlich 90 oder 180 mg PEG-IFN a2a oder mit dreimal wöchentlich 3 Mio IU IFN a2a. Unter dem Peginterferon ergab sich eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation bei 15% bzw. 30% der Behandelten, unter dem nicht-pegylierten Interferon nur bei 8%.(7)

PEG-IFN a2b wurde in einer randomisierten Studie bei über 1200 Personen als initiale Monotherapie einer chronischen Hepatitis C untersucht. Verwendet wurden drei verschiedene Dosierungen (wöchentlich 0,5, 1,0 und 1,5 mg/kg). Als Vergleichsbehandlung diente IFN a2b (3mal wöchentlich 3 Mio IU). Eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation wurde mit den beiden höheren Peginterferon-Dosierungen häufiger erreicht (in 25% bzw. 23%) als mit der kleinsten Dosis (18%) und als mit nicht-pegyliertem IFN a2b (12%). Beim HCV-Genotyp 1 betrugen die entsprechenden Erfolgsraten 14, 14, 10 und 6%. Bei den Genotypen 2 und 3 war sie erwartungsgemäss deutlich höher (47, 49, 35 und 28%).(8)

Kombination mit RibavirinC

Durch die Kombination von Alpha-Interferonen mit Ribavirin (Rebetol®) wird die Chance für eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation erhöht. Die Kombinationstherapie gilt heute als erste Wahl, wenn eine chronische Hepatitis C behandelt werden soll.

In einer dreiarmigen randomisierten Studie wurden 1530 Personen mit einer vorher unbehandelten chronischen Hepatitis C für 48 Wochen behandelt. Sie erhielten entweder (1) IFN a2b (3mal wöchentlich 3 Mio IU) plus Ribavirin (1000 bis 1200 mg/Tag) oder (2) PEG-IFN a2b (wöchentlich 1,5 mg/kg) plus Ribavirin (800 mg/Tag) oder (3) PEG-IFN a2b (wöchentlich 1,5 mg/kg für 4 Wochen, gefolgt von wöchentlich 0,5 mg/kg) plus Ribavirin (1000 bis 1200 mg/Tag). In der Gruppe (2) war eine anhaltende Hemmung der Virusreplikation mit 54% etwas häufiger als in den beiden anderen Gruppen (je 47%). Der Unterschied kam durch eine höhere Erfolgsrate bei den mit dem HCV-Genotyp 1 Infizierten zustande (42% gegenüber 34% und 33%). Bei den Genotypen 2 und 3 betrugen die Erfolgsraten in allen Gruppen etwa 80%. Aufgrund der Studienresultate bleibt die optimale Dosierung in der Kombinationstherapie von PEG-IFN a2b und Ribavirin vorläufig unklar: Wäre die Dosis von 1,0 mg/kg PEG-IFN a2b wie bei der Monotherapie der Dosis von 1,5 mg/kg ebenbürtig? Und wäre eine "normale" Ribavirin-Dosis (1000 bis 1200 mg/Tag) wirksamer?(9)

In einer ähnlichen Studie wurde PEG-IFN a2a (wöchentlich 180 mg) als Monotherapie und in Kombination mit Ribavirin (1000 bis 1200 mg/Tag) mit nicht-pegyliertem IFN a2b (3mal wöchentlich 3 Mio IU) plus Ribavirin verglichen. Die Ergebnisse sind bisher nur in Abstract-Form publiziert worden. Unter PEG-IFN a2a plus Ribavirin wurde die Virusreplikation bei 56%, unter IFN a2b plus Ribavirin bei 45% und unter Monotherapie bei 30% anhaltend gehemmt. Der Unterschied fand sich sowohl beim Genotyp 1 (46% gegenüber 37% und 21%) als auch bei den Genotypen 2 und 3 (76% gegenüber 61% und 45%).(lit)

Andere Indikationen

Studien bei chronischer Hepatitis B sind noch nicht im Detail publiziert worden. Gemäss Kongress-Abstracts sollten sich auch bei dieser Indikation mit pegylierten Alpha-Interferonen höhere Ansprechraten erzielen lassen als mit den nicht-pegylierten Formen. In Fallserien wurde über den Einsatz von PEG-IFN a2b zur Unterstützung einer antiretroviralen Therapie bei frischer HIV-Infektion und bei Nierenzellkarzinom berichtet. Eine randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie beim malignen Melanom läuft zur Zeit.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Behandlung mit Alpha-Interferonen verursacht sehr häufig unerwünschte Wirkungen. Daran ändern auch die pegylierten Formen nichts. Eine Mehrheit der Behandelten leidet an grippeähnlichen Symptomen nach den Injektionen. Fieber, Muskel-, Gelenk- und Kopfschmerzen sprechen meistens auf Paracetamol an. Die Intensität der Beschwerden nimmt im Verlauf der Behandlung häufig ab. Schwieriger zu beeinflussen sind Müdigkeit, Schwäche, Appetitverminderung und Gewichtsverlust. Häufig sind auch Haarausfall, Juckreiz, Hautausschläge, Brechreiz, Durchfall und Bauchschmerzen sowie Konzentrationsstörungen, Reizbarkeit und Angst.(1)

Bedeutsame Nebenwirkungen treten gemäss einer neueren Übersicht bei 10% bis 17% aller Behandelten auf.(11) Sie betreffen hauptsächlich die Psyche, das Immunsystem und die Blutbildung.(12) Depressionen unterschiedlicher Ausprägung werden in 14 bis 39% der Behandlungen beobachtet und sind einer der wichtigsten Gründe für einen Behandlungsabbruch. Suizide, Delirien und andere psychotische Störungen wurden beschrieben, sind allerdings selten. Auch Ribavirin kann psychiatrische Probleme verursachen. In den kontrollierten Studien waren psychiatrische Störungen unter der Kombinationsbehandlung tendenziell häufiger als unter Interferon allein. Weniger gut bekannt, aber ebenfalls relativ häufig sind Autoimmunstörungen, besonders die Autoimmunthyreoiditis. Bei je etwa 3% der Behandelten kommt es in diesem Zusammenhang zu einer Hyper- bzw. zu einer Hypothyreose. Auch andere Autoimmunkrankheiten werden mit Interferon-Behandlungen in Verbindung gebracht, sie sind aber seltener (Diabetes mellitus, Lupus-Syndrom, Myasthenie, hämolytische Anämie u.a.). Vorbestehende Autoimmunkrankheiten können sich unter Interferon verschlechtern. Eine Autoimmun-Hepatitis stellt eine Kontraindikation für die Interferon-Behandlung dar.

Alle Blutzellen nehmen unter einer Interferon-Behandlung fast regelmässig ab. Neutropenien oder Thrombozytopenien werden bei 10% bis 50% beobachtet und bedingen eine Reduktion der Dosis. Hämolytische Anämien kommen vor allem unter kombinierter Behandlung mit Interferon und Ribavirin vor. Andere schwerwiegende Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonien, Proteinurie und nephrotisches Syndrom, Herzrhythmusstörungen (Tachykardien, Vorhofflimmern, AV-Block) und kardiale Ischämien sind seltener.

Die unerwünschten Wirkungen der Peginterferone sind weitgehend mit denjenigen der nicht-pegylierten Interferone identisch.3(1,2) Lokale Reaktionen an der Einstichstelle und Blutbild-veränderungen waren jedoch in den Studien unter Peginterferonen häufiger als unter den Vergleichsmedikamenten.

Alle Alpha-Interferone sind in der Schwangerschaft kontraindiziert. In Versuchen an Primaten wurde eine Zunahme von Aborten beobachtet. Ob Alpha-Interferone in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt; von einer Anwendung bei stillenden Müttern wird jedoch abgeraten

Interaktionen

Über das Interaktionspotential der pegylierten Alpha-Inter-ferone ist nur wenig bekannt. Gemäss Angaben der Herstellerfirmen muss wie bei nicht-pegylierten Formen eine Hemmung des Zytochrom-Isoenzyms CYP1A2 angenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung müssen deshalb die Theophyllin-Plasmaspiegel überwacht werden. Eine Beeinflussung anderer Zytochrome ist nicht bekannt. Gewarnt wird vor der Kombination mit Medikamenten, die toxische Auswirkungen an Nervensystem, Blutbildung und Herz haben können.

Dosierung/Verabreichung/Kosten

Peginterferon alpha-2a (Pegasys®) ist als Ampullen zu 135 mg und 180 mg erhältlich, Peginterferon alpha-2b (PegIntron®) als Ampullen zu 50 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg und 150 mg. Die Peginterferone sind kassenzulässig. Beide Medikamente werden bei der chronischen Hepatitis C üblicherweise für 48 Wochen einmal wöchentlich subkutan verabreicht, PEG-IFN a2a in den meisten Fällen in einer Dosis von 180 mg, PEG-IFN a2b als Monotherapie in einer Dosis von 1,0 mg/kg, in Kombination mit Ribavirin in der höheren Dosis von 1,5 mg/kg. Laborkontrollen sollen vor Therapiebeginn, nach zwei und vier Wochen und danach alle 4 Wochen durchgeführt werden. Bei Neutropenie oder Thrombozytopenie muss die Dosis muss reduziert werden.

Mit den genannten Dosen kostet die 48wöchige Behandlung einer chronischen Hepatitis C rund CHF 23'500 (PEG-IFN a2a) bzw. CHF 15'500 bis 22'900 (PEG-IFN a2b). Nicht-pegylierte Alpha-Interferone in üblicher Dosierung (wöchentlich 3mal 3 Mio IU) kosten etwa ein Drittel davon (um CHF 6'500). Bei der Kombination mit Ribavirin kommen die Kosten dieses Medikamentes noch hinzu (CHF 14'000 bis 16'750 zusätzlich). Auch die Kosten der aufwändigen Laborkontrollen sind nicht zu vernachlässigen.

Kommentar

Mit der "Pegylierung" wurde eine Methode entwickelt, die die Pharmakokinetik von therapeutisch eingesetzten Peptiden und Proteinen entscheidend verbessern kann. Wie bei der chronischen Hepatitis C beispielhaft gezeigt werden konnte, führt dies im Fall der Alpha-Interferone zu einer Verbesserung ihrer klinischen Wirksamkeit und dies bei einer Reduktion der Injektionen auf einmal wöchentlich. Abgesehen von der geringeren Injektionszahl scheint die Behandlung aber keineswegs besser verträglich, wie das gewisse Texte der Herstellerfirmen suggerieren. Im Gegenteil: hämatologische Veränderungen sind sogar signifikant häufiger und die Dosis muss häufiger angepasst werden.

Die pegylierten Alpha-Interferone stellen zweifellos einen Fortschritt dar. Dennoch darf nicht vergessen werden, dass der natürliche Verlauf einer HCV-Infektion und damit der Stellenwert der Therapie immer noch unklar sind. Als Behandlung der Wahl bei chronischer Hepatitis gilt die Kombination der Interferone mit Ribavirin. Bei den HCV-Genotypen 2 und 3, die besser auf die Behandlung ansprechen, kann in Analogie zu den nicht-pegylierten Interferonen die Therapiedauer möglicherweise auf 24 Wochen verkürzt werden. Noch unklar ist, wie lange bei fehlendem Therapieansprechen weiter behandelt werden soll.

Standpunkte und Meinungen

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Pegylierte Alpha-Interferone (12. April 2002)
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pharma-kritik, 23/No. 18
PK282

Pegylierte Alpha-Interferone