Nichts als die Wahrheit?

ceterum censeo

Was ist die Wahrheit in der Medizin? Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse zu Rosiglitazon (Avandia®) kommt zum Schluss, die Einnahme von Rosiglitazon sei mit einem signifikant erhöhten Herzinfarkt-Risiko verbunden.(1) Diese Meta-Analyse stützt sich auf zwei grosse und 40 kleinere randomisierte Studien, in denen Rosiglitazon mit Placebo oder mit anderen Antidiabetika verglichen worden war. Die Hersteller von Rosiglitazon haben dieses Resultat mit der Aussage quittiert, auf Grund einer firmeneigenen Analyse (derselben Daten) «sei die kardiovaskuläre Sicherheit von Rosiglitazon klar erwiesen und weitere Daten von laufenden Studien könnten ruhig abgewartet werden».(2)
Ist das die Wahrheit? Oder trifft vielmehr eine viel skeptischere Feststellung zu, die zusätzliche Interims-Resultate einer weiteren Studie berücksichtigt und im Wesentlichen aussagt, ein Medikament wie Rosiglitazon sollte vermieden werden, wenn es im Vergleich mit anderen Antidiabetika möglicherweise ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Komplikationen aufweist?(3)
Im Zusammenhang mit Antidiabetika wäre ja eigentlich zu erwarten, dass eine wirksame Behandlung das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen senken würde. Grundsätzlich sollten wir doch erwarten dürfen, dass für neue Medikamente spätestens innerhalb von etwa fünf Jahren nach der Markteinführung nicht nur ein Nutzen in Bezug auf Surrogatmarker, sondern auch im Hinblick auf klinisch relevante, «harte» Endpunkte erwiesen wäre. Dass dies für Rosiglitazon – aber nicht nur für dieses Medikament! – fast 10 Jahre nach der Einführung noch nicht der Fall ist, halte ich für ziemlich irriterend. Es ist offensichtlich gar nicht so einfach, der Wahrheit auf die Spur zu kommen.

Dies hat kürzlich auch die britische Publikation «Bandolier» anhand eines anderen Beispiels demonstriert.(4) Untersucht wurde folgende Frage: Erhöht die Einnahme eines COX-2-Hemmers (wie z.B. Celecoxib, Celebrex®) im Vergleich mit «gewöhnlichen» nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) das Risiko, an einem Herzinfarkt zu erkranken? Alle veröffentlichten grossen Doppelblindstudien mit COX-2-Hemmern wurden berücksichtigt. Je nachdem, wie man die Resultate ansieht, lassen sich unterschiedliche Schlussfolgerungen ziehen:
Werden alle Behandelten berücksichtigt, so ergibt sich kein signifikanter Unterschied zwischen COX-2-Hemmern und gewöhnlichen NSAR; das relative Risiko eines Herzinfarkts beträgt unter COX-2-Hemmern 1,1, das 95%-Vertrauensintervall liegt zwischen 0,89 und 1,4.
Wer meint, damit sei alles bestens, muss die voraus definierten Subgruppen anschauen: Unterteilt man das Gesamtkollektiv nach dem Kriterium der regelmässigen Einnahme einer kleinen Acetylsalicylsäure-Dosis in zwei Gruppen, findet bei denjenigen, die keinen Plättchenhemmer, aber einen COX-2-Hemmer einnahmen, eine signifikante Häufung der Herzinfarkte (relatives Risiko 1,4, Vertrauensintervall 1,07-1,9). Gibt es also doch ein Problem mit den COX-2-Hemmern?
Was wären aber die Schlussfolgerungen, wenn nur gerade ein Vergleichs-NSAR für den Unterschied verantwortlich wäre? Auch dies wurde noch geprüft. Lässt man die Studien weg, in denen Naproxen (Proxen® u.a.) als Vergleichssubstanz diente, so ist auch bei denjenigen, die keinen Plättchenhemmer nahmen, kein signifikanter Risikounterschied bezüglich Herzinfarkt mehr zu errechnen. Dies eröffnet natürlich die Diskussion zur Frage des kardiovaskulären Risikos aller NSAR. Schützt Naproxen wirklich gegen einen Herzinfarkt? Verschiedene Studien sind zu dieser Frage ja zu recht unterschiedlichen Schlussfolgerungen gekommen.
Klar ist jedoch, dass die «traditionellen» NSAR bisher bezüglich Herzinfarktrisiko erst sehr rudimentär gegenüber Placebo geprüft worden sind. Bandolier will mit diesem Beispiel einfach zeigen, wie es möglich ist, sogenannte Evidenz höchst verschieden zu interpretieren.

Beispiele für unterschiedliche «Wahrheiten» in der Medizin sind Legion. Bekannt sind auch konträre Schlussfolgerungen von Meta-Analysen. Diese haben wenigstens den Vorteil, dass man in der Regel mittels genauer Lektüre den Grund für die unterschiedliche Beurteilung herausfinden kann. So findet sich z.B. in der «Cochrane Library» eine Meta-Analyse, wonach die drei heute verfügbaren Cholinesterasehemmer bei «leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz» wirksam und kosteneffektiv seien.5 Eine andere Meta-Analyse kommt zum Schluss, die wissenschaftlichen Grundlagen für eine Behandlung mit Cholinesterasehemmern seien ungenügend.(6) Dass die beiden Meta-Analysen so verschiedene Folgerungen ergeben haben, beruht in diesem Fall auf der Tatsache, dass die Autorin der einen Analyse eine relativ grosse unabhängige Studie – meiner Meinung nach zu Unrecht – nicht berücksichtigt hat.(5)

Die medizinische Wahrheit ist also keine eindeutige Grösse, schon gar nicht, wenn man auch die zeitliche Veränderbarkeit berücksichtigt. Ich habe versucht, mir ein paar Regeln zum Umgang mit medizinischer Wahrheit zurechtzulegen und unterbreite diese hier geneigten Leserinnen und Lesern mit einem Augenzwinkern.

- Besonders grosse Vorsicht ist geboten, wenn es um Wahrheiten zu neu eingeführten Medikamenten geht. Zu Beginn der Karriere eines Medikamentes weiss man allgemein noch recht wenig über seine Vor- und Nachteile. Die Hersteller sind jedoch an rasch ansteigenden Verkaufszahlen interessiert und es gelingt ihnen in der Regel, Expertinnen und Experten zu finden, die bereit sind, die vorhandenen Daten einseitig zu Gunsten der neuen Substanzen zu interpretieren. So sehen beispielsweise Dermatologen, die heute die Bedeutung von Biologika bei Psoriasis über den grünen Klee loben, einfach darüber hinweg, dass die Biologika für diese Indikation bisher noch gar nicht mit bewährten Therapien verglichen worden sind. Mehrere Beispiele haben in den letzten Jahren klar gezeigt, dass bei neuen Medikamenten unbedingt grösste Zurückhaltung angezeigt ist – aus einer nüchternen Perspektive ist der Enthusiasmus der Fachleute oft schwer verständlich.

- Fortbildungsveranstaltungen und Kurse vermitteln – obwohl meistens massiv von der Industrie unterstützt – in vielen Fällen Wahrheiten, die einer kritischen Beurteilung standhalten. Dies trifft aber nicht immer zu: auch Kolleginnen und Kollegen, die an Universitäten unterrichten, äussern sich nicht so selten ganz unkritisch zu Medikamenten, die ihnen die Industrie besonders nahegelegt hat. Die Erinnerung an die teilweise von den Universitäten ausgehende Propaganda für COX-2-Hemmer ist wohl noch bei vielen wach.

- Expertinnen und Experten sind auch sonst nicht immer frei von festen Überzeugungen und wenden sich manchmal fast unbelehrbar gegen Änderungen der «Wahrheit», auch wenn noch so gute Argumente für diese Änderungen sprechen. An sich ist es ja durchaus respektabel, wenn man ein gewisses Beharrungsvermögen besitzt und seine Meinung verteidigt. Wichtig wäre aber, ein offenes Ohr für andersartige Interpretationen zu behalten. Ein Beispiel für diese Problematik ist unter anderem die Diskussion über Methylphenidat, wo oft sehr gegensätzliche Meinungen aufeinanderstossen.

- Was man schwarz auf weiss auf Papier oder auf dem Bildschirm lesen kann, muss ja wohl die Wahrheit sein? Natürlich sind aber auch Zeitschriften nicht vor fragwürdigen Wahrheiten gefeit. Auch hier gilt immer wieder: trau, schau wem! Ein grosser Teil der Zeitschriften, die uns gratis und franko zugestellt werden, können ohne Bedenken gleich in den Papierkorb befördert werden. Dies bedeutet nicht, dass es nicht vereinzelt durchaus brauchbare Texte in Gratis-Zeitschriften haben kann. Für sehr problematisch halte ich allerdings das Verfahren, dass «wissenschaftliche» Texte zu bestimmten Therapien mit entsprechender Pharma-Werbung gekoppelt wird. Wer da die Absicht nicht merkt und nicht verstimmt wird ...

Zum Schluss ein Wort zur Wahrheit in der pharma-kritik. Es wäre vermessen anzunehmen, unsere Texte entsprächen immer der einzigen Wahrheit. Wir sind uns im Gegenteil bewusst, dass viele Aussagen provisorischer Natur und selbstverständlich auch gefärbt von unserer besonderen Interessenlage sind. Unsere besondere Interessenlage entspricht derjenigen des kranken Menschen, der möglichst wirksam und auch möglichst nebenwirkungsarm behandelt werden möchte. Die Tatsache, keiner Firma, keiner Behörde, keiner Hochschule, keiner Standesorganisation, keiner «Patientenvereinigung» und keiner Krankenversicherung gegenüber verpflichtet zu sein, hilft uns, dieses besondere Interesse wahrzunehmen.
Neue Medikamente sind in der Regel längst nicht so gut und alte Mittel auch nicht immer so schlecht, wie sie von Vertretern anderer Interessen dargestellt werden. Seit unsere Zeitschrift existiert, haben wir uns jedoch nur zu sehr wenigen Medikamenten initial eher «zu kritisch» geäussert. Substanzen wie Mibefradil, Nefazodon, Rofecoxib, Tegaserod und viele andere, die wir als wenig geeignet bezeichnet haben, sind heute verschwunden. Dass wir einen unabhängigen Standpunkt einnehmen können und uns vielleicht auch einmal irren dürfen, verdanken wir den Abonnentinnen und Abonnenten, die uns schon seit so vielen Jahren die Treue halten.

Literatur

  1. 1) Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71
  2. 2) Krall RL. Lancet 2007; 369: 1995-6
  3. 3) Nathan DM. N Engl J Med 2007; 357 (July 5): .. ..
  4. 4) Anon. Bandolier 2007; 14 (6): 1-4
  5. 5) Birks J. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD005593
  6. 6) Kaduszkiewicz H et al. Br Med J 2005; 331: 321-7

Standpunkte und Meinungen

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Nichts als die Wahrheit? (26. Juni 2007)
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pharma-kritik, 28/No. 20
PK172

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