Quadrivalenter Impfstoff gegen Papillomaviren

Synopsis

Unter dem Namen Gardasil® wird ein neuer Impfstoff gegen Papillomaviren angeboten.

Chemie/Pharmakologie

Menschliche Papillomaviren («human papillomavirus», HPV) setzen sich aus einem zirkulären DNS-Doppelstrang und einem Kapsid zusammen, das aus zwei Proteinen besteht: das eine, mit L1 bezeichnet, ist für die Struktur verantwortlich und vermittelt die antigene Wirkung; das andere, L2, hat vor allem infektiositätssteigernde Eigenschaften. Papillomaviren befallen
über direkten Kontakt mehrschichtige Plattenepithelien. Meistens zeigt eine HPV-Infektion kaum Symptome und heilt folgenlos
ab. In seltenen Fällen kommt es aber zur Chronifizierung, woraus sich Warzen und andere neoplastische Haut- oder Schleimhautläsionen entwickeln können.

Bei den Papillomaviren kennt man weit über 100 Typen. Etwa 40 infizieren den Anogenitalbereich und tragen dazu bei, dass HPV-Infektionen zu den häufigsten sexuell übertragenen Krankheiten gehören, wobei hauptsächlich Adoleszente und junge Erwachsene betroffen sind. Besonders häufig zu Folgekrankheiten führen die HPV-Typen 6 und 11, die sich bei über 90% der anogenitalen Warzen (Condylomata acuminata) nachweisen lassen, und die Typen 16 und 18, die ein hohes onkogenes
Potential besitzen und für etwa die Hälfte der fortgeschrittenen zervikalen Dysplasien sowie für einen grossen Teil von Zervix-, Vulva-, Vaginal-, Anal- und Peniskarzinomen verantwortlich zu sein scheinen.

Impfstoffe gegen Papillomaviren sind virusähnliche Partikel, bei denen sich rekombinant hergestellte L1-Proteine zu einem Kapsid formen, das keine DNS enthält. Der neu erhältliche HPV-Impfstoff ist quadrivalent, da er das L1-Protein von HPV-6, -11, -16 und -18 enthält. Er stimuliert die Bildung entsprechender Antikörper, was als Hauptwirkungsmechanismus betrachtet wird. Als adsorbierendes Adjuvans ist dem Impfstoff ein Aluminiumsalz hinzugefügt.(1,2)

Pharmakokinetik

Da die Arzneimittelbehörden für Impfstoffe höchstens bei speziellen Fragestellungen pharmakokinetische Studien verlangen, sind Resorption, Verteilung und Elimination des quadrivalenten HPV-Impfoffs nicht untersucht worden.

Klinische Studien

Der quadrivalente HPV-Impfstoff wurde in diversen Studien doppelblind mit Placebo verglichen (das in den meisten Fällen das aluminiumhaltige Adjuvans enthielt). Die untersuchten Kollektive umfassten vor allem junge Frauen. Die Impfung erfolgte in Form einer intramuskulären Injektion, die man nach 2 und 6 Monaten zweimal wiederholte. Während der Studien wurden in regelmässigen Abständen folgende Untersuchungen durchgeführt: Pap-Test (bei abnormem Befund ergänzt durch eine Kolposkopie), HPV-Serologie im Blut und Polymerasen- Kettenreaktion (PCR) in zervikovaginalen Abstrichen, um virale DNS zu suchen und zu typisieren.

In mehreren Studien wurde die Immunogenität des quadrivalenten HPV-Impfstoffes geprüft. Zur Dosisfindung verglich man bei 1106 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren drei verschieden dosierte HPV-Impfstoffe mit Placebo. Der erste HPVImpfstoff enthielt folgende Mengen des L1-Antigens: 20 µg von HPV-6, 40 µg von HPV-11, 40 µg von HPV-16 und 20 µg von HPV-18 (20/40/40/20); beim zweiten waren es (jeweils in µg) 40/40/40/40, beim dritten 80/80/40/80. Unter allen drei Impfstoffdosen stiegen die vier Antikörper-Titer signifikant an und waren auch nach Abschluss der 3-jährigen Beobachtungszeit gleich hoch oder höher als nach einer natürlichen Infektion. Bei Frauen, die bereits vor der Impfung HPV-Antiköper aufwiesen, führte die Impfung zu einer besonders starken Antikörperbildung («Booster»-Effekt). Da sich hinsichtlich antikörperstimulierender Potenz zwischen den drei Impfstoffvarianten kein Unterschied ergab, wurde für die nachfolgenden klinischen Studien die niedrigste Dosis (20/40/40/20) verwendet.(3) In weiteren Untersuchungen wurde gezeigt, dass der HPVImpfstoff auch bei Kindern im Alter von 9 bis 15 Jahren, und zwar bei Mädchen wie Knaben, zu einer zuverlässigen Serokonversion führt und dass die immunogene Wirkung des Impfstoffs 5 Jahre anhält.(1,2)

Die prophylaktische Wirkung gegenüber HPV-assoziierten Genitalerkrankungen wurde in drei placebokontrollierten Doppelblindstudien bei Mädchen und Frauen im Alter zwischen 15 und 26 Jahren getestet. Für deren Auswertung wurden verschiedene Populationen definiert: Eine «Per-proto-col-efficacy »-Analyse führte man bei den Teilnehmerinnen durch, die alle drei Impfdosen erhalten hatten und keine Hinweise einer durchgemachten bzw. aktiven HPV-Infektion zeigten (Resultate von Serologie und PCR negativ). In eine «Intention- to-treat»-Analyse (ITT) wurden auch Frauen mit einem positiven HPV-Nachweis einbezogen; im Folgenden werden jeweils die Ergebnisse dieser ITT-Analyse angegeben, die sich am ehesten auf eine allgemeine Frauenpopulation bezieht. Bei einer der drei Studien handelt es sich um eine Fortsetzung der oben genannten Dosisfindungsstudie, indem man mit der niedrigst dosierten Impfstoffkombination den Vergleich mit Placebo weiterführte. Basierend auf einer 5-jährigen Beobachtungszeit betrug die Jahresinzidenz von zervikalen Dysplasien, externen genitalen Läsionen oder persistierenden Infektionen mit HPV-6, -11, -16 oder -18 in der geimpften Gruppe 2,3% und in der Placebogruppe 8,7%.(2,4)

Bei den zwei anderen Untersuchungen handelt es sich um die Hauptstudien; bei beiden verfügt man über eine durchschnittliche Beobachtungszeit von 3 Jahren. In der ersten (mit dem Akronym FUTURE I, n=5455) wurde untersucht, welchen Schutz der Impfstoff gegen externe genitale Läsionen (Warzen, Dysplasien und Karzinome an Vulva und Vagina) und gegen zervikale Läsionen (Dysplasien, Karzinome) bietet. In der geimpften Gruppe lag die Jahresinzidenz von externen genitalen Läsionen (die mit einem der vier besagten HPV-Typen in Zusammenhang standen) bei 0,4% und diejenige von zervikalen Läsionen bei 0,9%; in der Placebogruppe waren es 1,3% und 2,1%; invasive Karzinome waren in beiden Gruppen nicht aufgetreten. (5) In der zweiten Studie (FUTURE II, n = 12167) befasste man sich mit der prophylaktischen Wirkung gegenüber höhergradigen zervikalen Dysplasien (CIN Grad 2 oder 3) sowie gegenüber In-situ- und invasiven Karzinomen. Die Häufigkeit von Dysplasien und In-situ-Karzinomen, bei denen HPV-16 oder -18 nachgewiesen wurden, betrug bei den Geimpften 0,5% und bei Placebo 0,8% pro Jahr; auch in dieser Studie war keine Teilnehmerin von einem invasiven Karzinom betroffen.(6) In den Studien zeigte sich zudem, dass der Impfstoff bei Frauen, die bereits mit einem der entsprechenden HPVTypen infiziert sind, keine therapeutische Wirkung hat.(2)

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Geimpften wiesen Lokalreaktionen wie Schmerzen, Schwellung, Rötung und Juckreiz auf. Systemische Nebenwirkungen, die beim Impfstoff etwas öfter auftraten als unter Placebo, waren Fieber, Kopfschmerzen, Gastroenteritis,
Appendizitis, Infektionen des Genitaltrakts sowie einzelne Fälle von Bronchospasmus und Arthritiden. Weitere Symptome, die man beobachtete, aber unter dem aluminiumhaltigen Placebo ähnlich häufig vorkamen, waren beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwindel, Kopfschmerzen und Urtikaria.(2,7) Kurz nach der Verabreichung des Impfstoffs sind drei Todesfälle beobachtet worden; ein kausaler Zusammenhang erscheint jedoch wenig wahrscheinlich.

Interaktionen

Relevante Arzneimittel-Interaktionen sind nicht bekannt und nicht zu erwarten.

Dosierung, Verabreichung, Kosten

Der quadrivalente HPV-Impfstoff (Gardasil®) ist als Fertigspritze mit 0,5 ml Suspension erhältlich, die virusähnliche Partikel von HPV-6, -11, -16 und -18 enthält. Der Impfstoff wird intramuskulär verabreicht, wobei für die Grundimmunisierung drei Dosen vorgesehen sind, in den Monaten 0, 2 und 6 verabreicht. Er ist zugelassen für Mädchen und Frauen im Alter von
9 bis 26 Jahren zur Prophylaxe von zervikalen, vaginalen und vulvaren Neoplasien sowie anogenitalen Warzen. Die HPV-Impfung ist in den offiziellen Schweizer Impfrichtlinien noch nicht enthalten; die involvierten Fachgremien schlagen eine routinemässige Impfung bei Mädchen im Alter von 11 bis 12 Jahren vor, also möglichst vor dem ersten Sexualkontakt, sowie eine Impfung bei 13- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen, die bislang nicht geimpft wurden. Auch geimpfte Frauen sollen weiterhin an der Zervixkarzinomvorsorge teilnehmen, da HPV-16 und -18 zwar die häufigsten, aber nicht die einzigen Typen sind, die ein Zervixkarzinom verursachen können. In der Schwangerschaft sollte der HPV-Impfstoff nicht verwendet werden. Stillen gilt dagegen nicht als Kontraindikation, obschon nicht bekannt ist, ob der Impfstoff oder die induzierten Antikörper in die Muttermilch übertreten. Gemäss einer Studie kann die HPV-Impfung zusammen mit einer Hepatitis- B-Impfung verabreicht werden; zu Kombinationen mit anderen Impfungen gibt es keine Daten.

Der quadrivalente HPV-Impfstoff ist nicht kassenzulässig. Für eine Grundimmunisierung betragen die Kosten des Impfstoffs
651 Franken.

Kommentar

Der quadrivalente HPV-Impfstoff zeichnet sich durch eine gute Schutzwirkung gegenüber den Papillomavirus-Typen 6, 11, 16 und 18 aus. In welchem Mass jedoch dann die Wunsch- und Modellvorstellung in Erfüllung geht, dass mit dem Impfstoff der Grossteil der anogenitalen Warzen sowie über zwei Drittel der Zervixkarzinome verhütet werden können, wird sich herausstellen. Strenggenommen konnte ja, weil in den Studien die Beobachtungszeiten bislang zu kurz und die Populationen zu klein waren, noch nicht direkt nachgewiesen werden, dass der HPV-Impfstoff die Zervixkarzinom-Inzidenz senkt. Man muss
auch bedenken, dass die Zervixkarzinom-Inzidenz umgekehrt zum sozioökonomischen Gefälle läuft: gerade die Bevölkerungsschichten oder Länder, in denen dieser Krebs besonders häufig vorkommt, werden sich den teuren Impfstoff nicht leisten können – ein weiteres Beispiel für die Perfidie der heutigen Medikamentenpreisgestaltung.

Noch unklar bleiben auch andere Fragen: So ist nicht bestimmt, wie lange der Impfstoff wirkt (bislang ist erst ein Schutz über 5 Jahre dokumentiert) bzw. ob es Auffrischimpfungen braucht, in welchem Alter am beste n geimpft werden soll, ob man auch bei Knaben oder jungen Männern zur Impfung raten müsste und ob die Impfung allenfalls das Verteilungsmuster der anogenitalen HPV-Infekte verändert, indem andere HPVTypen den Platz der Impftypen besetzen.

Standpunkte und Meinungen

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Quadrivalenter Impfstoff gegen Papillomaviren (8. Juni 2007)
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pharma-kritik, 28/No. 18
PK170

Quadrivalenter Impfstoff gegen Papillomaviren